抗菌药物药代动力学药效学理论临床应用专家共识

作者:admin发布时间: 2019-09-13浏览次数:

  本共鸣涵盖抗菌药物PK/PD表面相干观点,常见影响性疾病、慢性器官性能不全及低卵白血症患者抗菌药物PK/PD的特征与给单计划优化,重症影响、急性器官性能不全对立菌药物PK/PD的影响与给单计划优化三大实质,本文仅就第二个别举行阐发。

  下呼吸道影响是指百般病原体惹起的气管、支气管和肺本质影响,最常见的是由细菌与非范例病原体惹起的CAP和病院得回性肺炎(HAP)。

  体会常用抗菌药物鄙人呼吸道机闭的漫衍,关于合理拔取抗菌药物至闭首要。大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺正在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度,见表8。

  喹诺酮类药物正在支气管黏膜或渗透物中的浓度高于血药浓度,而β-内酰胺类药物正在支气管黏膜或渗透物中的浓度低于血药浓度的50%(表9)。

  大环内酯类和喹诺酮类药物正在肺泡巨噬细胞中的浓度高,而β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度见表10。

  我国CAP常见致病菌征求肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等,个中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体征求鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等,也有少量的非范例病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高,近年来起头显露耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE),且涣散率逐年增补;而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。

  参考我国CAP和HAP病原学大作病学和体表药敏试验结果及中国成人社区得回性肺炎诊断和调整指南(2016年版),对常见致病原的抗影响药物拔取推举如下:(1)肺炎链球菌:青霉素(MIC2 mg/L)、第一二代头孢菌素;青霉素不敏锐菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(征求左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星),不推举运用大环内酯类药物。(2)肺炎支原体:推举四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推举首选,如运用时应参照本地药敏试验结果。(3)金黄色葡萄球菌:甲氧西林敏锐金黄色葡萄球菌(,MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等;MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。(4)肠杆菌科细菌:不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素;产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑止剂合剂,或敏锐的非范例β-内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等);CRE则选用以多黏菌素或替加环素为根柢的联络用药,对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4~8 mg/L)也能够碳青霉烯类为根柢联络其他药物。(5)鲍曼不动杆菌:平常需求选用下列药物联络调整,如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。(6)铜绿假单胞菌:抗假单胞菌属β-内酰胺类联络氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。

  调整军团菌、支原体和衣原体等非范例病原体影响时,可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需求掩盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时,推举选用利奈唑胺。而达托霉素正在肺部易被肺泡皮相活性物质灭活,不行用于肺部影响的调整。

  依照抗菌药物正在肺机闭漫衍和PK/PD特征调度用单计划,抬高达标率,可加强疗效。如XDR革兰阴性菌影响推举运用碳青霉烯类与其他抗菌药物联络调整时,对碳青霉烯类不敏锐的菌株,可通过运用充沛的剂量或耽误静脉滴注功夫(亚胺培南2~3 h,美罗培南3~4 h)增补%TMIC。当运用替加环素调整HAP时(MIC1 mg/L),推举首剂200 mg,然后100 mg,1次/12 h。

  当肺部影响是由XDR或全耐药(PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时,可正在全身抗菌调整的根柢上联络吸入调整,以增补肺机闭个别浓度,抬高疗效。雾化吸入的抗菌药物多拔取黏膜不汲取且个别机闭浓度高的药物,目前采用的药物厉重有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的计划为:阿米卡星推举400 mg,1次/12 h,或25 mg/kg,1次/d;妥布霉素300 mg,1次/12 h。安祥期支气管扩张患者的随机比照临床商量结果表明,吸入多黏菌素E(100万IU/次,1次/12 h,不断6个月)组较宽慰剂组急性加重的间歇期明显耽误,痰菌负荷呈功夫依赖性消重。

  倡导:(1)应依照抗菌药物正在肺机闭漫衍和PK/PD特征调度用单计划,抬高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺正在呼吸道上皮衬液中浓度高,可同时参考致病原敏锐性用于肺部影响,β-内酰胺类药物也是调整呼吸道影响的常用药物,但正在选用时应试虑到需求予以足够剂量,以抵达适应的肺机闭浓度;(2)XDR或PDR菌致紧要肺部影响时,可全身用药配合吸入抗菌药物调整。

  CNS影响是百般病原体进击脑本质、被膜及血管等惹起的急性或慢性影响。CNS影响按致病原可分为细菌性、病毒性和真菌性。按部位可分为脑膜影响和脑本质影响。本节厉重先容细菌性脑膜炎和脑脓肿。

  抗影响药物正在CNS的漫衍不只取决于药物的相对分子质料、电荷、亲脂性、血浆卵白贯串率、血-脑樊篱等,也与宿主自己成分相闭。常见抗菌药物脑脊液/血药物浓度见表11。

  注:a尚不行抵达对铜绿假单胞菌脑膜炎的调整浓度;b高剂量时亦不行抵达对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的调整浓度;c亚胺培南易致惊厥等不良反映,慎用于CNS影响;d可鞘内打针的药物

  细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌等。对常见致病菌的抗影响药物拔取推举如下:(1)脑膜炎双球菌:青霉素G,若为不敏锐菌选用头孢曲松。(2)肺炎链球菌:青霉素敏锐肺炎链球菌(PSSP,MIC≤0.06 mg/L)选青霉素G,青霉素不敏锐肺炎链球菌(PNSSP)当青霉素MIC≥0.12 mg/L、第三代头孢敏锐且MIC1 mg/L时可用头孢曲松或头孢噻肟;第三代头孢菌素不敏锐(MIC≥1 mg/L)者可用万古霉素。(3)流感嗜血杆菌:不产β-内酰胺酶者用氨苄西林,产β-内酰胺酶者用第三代头孢菌素。(4)葡萄球菌属:MSSA运用苯唑西林、头孢唑林,MRSA运用万古霉素。(5)肠杆菌科细菌:非产ESBL菌选用第三代头孢菌素,如头孢曲松或单环类氨曲南等;产ESBL菌可选碳青霉烯类,如美罗培南等(亚胺培南因易出现惊厥普通不必于脑膜炎)。(6)不动杆菌属:对碳青霉烯类敏锐者运用美罗培南;碳青霉烯耐药者运用多黏菌素,并可脑室内给药。(7)铜绿假单胞菌:头孢吡肟或美罗培南,取代药物为氨曲南或拥有抗假单胞菌活性的喹诺酮类。

  第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物的血-脑樊篱穿透性较高,脑脊液中浓度较高(表11),可参考病原菌的药敏试验结果拔取上述药物单用或联络调整。

  浓度依赖性药物调整细菌性脑膜炎时可增补剂量,如阿米卡星15 mg/kg,静脉滴注调整敏锐菌惹起的细菌性脑膜炎;大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者,800~1 200 mg/d,分次静脉滴注,1次/8 h或12 h,也可同时联用氨基糖苷类药物。

  功夫依赖性的碳青霉烯类调整细菌性脑膜炎时,可正在予以充沛剂量的根柢上妥当耽误滴注功夫以抬高疗效,如美罗培南耽误滴注功夫至3 h,可告成调整耐药革兰阴性菌所致脑膜炎。

  当CNS影响全身给药疗效不佳时,可斟酌鞘内给药,以阐扬个别给药的上风。如万古霉素20 mg,1次/d,脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低,而鞘内给药时AUCCSF/AUCS高达100%以上。抗菌药物脑室内给药的推举计划见表12。

  倡导:(1)第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高,可依照致病原的敏锐性拔取上述药物;(2)细菌性脑膜炎时,可通过增补剂量抬高浓度依赖性药物的疗效,运用功夫依赖性药物正在予以充沛剂量的根柢上,可妥当耽误滴注功夫,以抬高疗效;(3)当CNS影响全身给药调整效率不佳时,可斟酌同时鞘内给药。

  细菌性腹腔影响是指百般细菌惹起的腹腔内影响,征求原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相干腹膜炎等浆膜腔影响,阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿及胃肠道、肾脏等腹腔器官影响等。腹腔影响可分为社区得回性腹腔影响、病院得回性腹腔影响、纷乱性及非纷乱性腹腔影响。

  青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑止剂合剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素正在腹水中浓度高(表13)。

  惹起腹腔影响的病原菌多源于肠道,个别源自血行影响。腹腔影响平常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的羼杂影响。我国以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌是腹腔影响最常见的病原菌,耐药性较高。除常见的需氧菌表,规矩上全体调整计划都应当掩盖腹腔影响的常见厌氧菌。对拟杆菌属等厌氧菌推举运用甲硝唑等硝基咪唑类。美海表科影响学会2017年最新修订的腹腔感问鼎南推举依照临床危机成分、调整结束和患者根柢康健景况举行评估,将患者分为调整式微或仙游高危机[合适脓毒症和脓毒症歇克准绳的腹腔影响患者;急性心理与慢性康健评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ评分)≥10;存正在起码2项危机成分的满盈性腹膜炎;影响源掌握延迟或亏欠者等]和低危机,分手予以区其余药物推举(表14,表15)。

  注:ESBL:超广谱β-内酰胺酶;KPC:碳青霉烯酶;MDR:多重耐药;MRSA:甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌;MRSE:甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌

  体味性调整需掩盖大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌时,可拔取哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶等腹腔机闭浓度高的药物。美海表科影响学会2017年同意的指南推举运用哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶+甲硝唑举动成人和儿童调整式微或仙游高危机患者的体味性调整,低危机患者可单用替卡西林/克拉维酸。

  腹腔影响时,运用功夫依赖性药物,如头孢唑啉、头孢呋辛、替卡西林可通过增补给药频次抬高药物浓度跨越MIC的功夫占给药间隔的百分率(%TMIC)而抬高疗效。美海表科影响学会同意的2017指南推举头孢唑啉1~2 g,1次/8 h;头孢呋辛1.5 g,1次/8 h。调整铜绿假单胞菌影响时,哌拉西林/他唑巴坦可增补逐日给药次数,如3.375 g,1次/4 h;或4.5 g,1次/6 h,并耽误滴注功夫,可增补%TMIC,从而增补疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等),增补单次给药剂量或日总剂量褂讪,淘汰给药次数,抬高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC。

  2010年IDSA同意的腹腔感问鼎南中推举浓度依赖性药物,如氨基糖苷类药物阿米卡星15~20 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;庆大霉素、妥布霉素5~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。2017年美海表科影响学会指南则提出阿米卡星7.5 mg/kg,静脉滴注,1次/8~12 h;庆大霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;妥布霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。

  倡导:(1)青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑止剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高,适合运用于腹腔影响;(2)运用上述药物中的功夫依赖性药物可通过增补给药频次,抬高%TMIC而抬高疗效;关于浓度依赖性药物可增补单次给药剂量或日总剂量褂讪,淘汰给药次数,抬高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC,抬高临床疗效。

  慢性肾性能不全是指百般原发病或继发性慢性肾脏疾病导致举行性肾性能损害所显露的一系列症状和(或)代谢错杂的临床归纳征。

  慢性肾性能不全时含氮代谢产品和其他毒性物质排出失败,正在体内蓄积,酿成水、电解质和酸碱均衡错杂,惹起多脏器和体例病变:刺激胃肠道惹起炎症,以至溃疡和出血;水钠潴留、肾缺血、肾素渗透增补惹起的心力衰竭、肺水肿;促红素天生亏欠、体内代谢产品抑止骨髓造血性能惹起血亏和出血等。

  呈现为药物或其代谢产品经肾脏分泌淘汰,半衰期耽误,导致血药浓度升高。肾性能不全时药物由肾幼管重汲取速度及汲取水准均消重,因水肿、血浆白卵白消重使药物与卵白的贯串量淘汰,药物游离个别增加,影响血药浓度。

  肾性能不全时,需依照以下成分调度抗菌药物的剂量:(1)肾性能减退水准;(2)抗菌药物对肾毒性的巨细;(3)药物的体内进程,即PK特征;(4)抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可废除的水准。厉重经肾脏分泌的药物,其半衰期可因肾性能减退而耽误,是以,半衰期可举动调度用药的首要根据。但统一药物正在区别患者的血半衰期分别较大,如有前提应举行血药浓度监测,举行个人化给药。

  (1)平常运用或剂量略减:征求厉重经肝胆体例代谢或分泌的抗菌药物,如大环内酯类、青霉素类和头孢菌素类的个别种类(氨苄西林和头孢哌酮)、大批抗真菌药物、抗分枝杆菌的大批种类及利奈唑胺等。(2)可选用,但剂量需妥当淘汰:厉重经肾脏分泌,药物自己并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物,需依照肾性能减退水准调度给单计划,征求青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类的大批种类、左氧氟沙星及磺胺甲唑等。(3)应避免运用,确有指征运用时,需正在监测调整药物浓度的状况下减量运用:药物自己或其代谢产品厉重经肾脏排出,且有较大毒性,征求氨基糖甙类、多黏菌素类及糖肽类等。(4)不宜运用:征求四环素类(多西环素除表)、呋喃类及萘啶酸等。

  基于肾幼球滤过率(GFR)或肌酐废除率(CrCl)的分别,按区别肾脏损害水准举行剂量调度。肾性能不全时抗菌药物给单计划用药倡导如下:(1)给药间隔褂讪,淘汰单次剂量:除初次剂量仍按平常剂量给药表,自此依照患者的CrCl淘汰用量,多见于半衰期短的药物和功夫依赖性抗生素(如β-内酰胺类)。(2)耽误给药间隔,单次给药剂量褂讪:多见于半衰期较长的药物及浓度依赖性抗菌药物等(如氨基糖苷类)。(3)淘汰单次剂量和耽误给药间隔相贯串(如糖肽类)。(4)终末期肾病给与次序肾脏取代调整的患者,应依照CrCl及百般血液透析参数等调度给单计划。

  慢性肝性能不全是指肝脏历久频频受到某些紧要且平凡损害惹起显著的物质代谢失败、解毒性能消重、胆汁的酿成和分泌失败以及出血目标等肝性能的非常改革。

  肝性能不全惹起肝脏自己代谢和废除才略消重,导致药物蓄积,呈现为血浆卵白合成淘汰使药物游离个别增补;大宗腹水致药物的漫衍容积增大;胃肠道淤血、水肿,影响口服药物的汲取;对肝药酶的诱导用意淘汰,导致血药浓度增高;累及肾性能,酿成药物及其代谢产品正在体内的蓄积。

  目前常用的肝性能试验并不行周全响应肝脏对药物的代谢废除才略,是以不行举动调度给单计划的根据。肝病时抗菌药物的选用及其给单计划的同意可参考:(1)肝性能不全对该类药物的PK影响;(2)肝性能不全时该类药物发作毒性反映的也许性。

  (1)该类药物厉重经肝脏废除或代谢,并可发作毒性反映,肝性能不全时废除淘汰,应避免运用。这些药物征求氯霉素、利福平、红霉素酯化物、两性霉素B、四环素类、磺胺类、异烟肼、酮康唑和咪康唑等。(2)固然厉重经肝脏废除的药物,但并无显著毒性发作:可平常运用,须要时减量,调整进程中需厉实监测肝性能。该类药物征求红霉素等大环内酯类(不征求酯化物)、林可霉素及克林霉素等。(3)药物经肝、肾双途径废除:紧要肝病,特别是肝、肾性能同时减退的患者正在运用此类药物时需减量运用。征求青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林,头孢菌素类中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟,氨曲南,喹诺酮中的培氟沙星、氟罗沙星等。(4)药物厉重由肾脏分泌不需调度剂量:征求氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素及多黏菌素等。

  Child-Pugh分级将肝性能损害水准分为轻度、中度和重度,按Child-Pugh分级的剂量调度(表18)。

  低卵白血症指血纯净卵白25 g/L,是临床上较为常见的一种兼并症,多见于危重症患者。厉重痾因可分为两大类:(1)摄入和(或)合成亏欠,如肝病、养分不良等;(2)消磨和(或)失落过多,如历久发烧、烧伤、肾病归纳征等。影响性疾病患者显露低卵白血症的厉重因为为白卵白消磨过多。低卵白血症厉重影响高卵白贯串率的抗菌药物正在体内的PK。

  注:a克林霉素90%与α1-酸糖卵白贯串;b达托霉素30%与α1-酸糖卵白贯串。α1-酸糖卵白由肝脏合成,相对分子质料为40 000,可与个别抗菌药物贯串,出现等同于白卵白与抗菌药物贯串的效应

  低卵白血症对立菌药物PK的影响很少被体贴,但关于临床大夫却卓殊首要,其厉重影响高PB的抗菌药物如头孢曲松和替考拉宁等。抗菌药物的PB有首要的临床事理:(1)只要未贯串的药物(药物的游离个别)才调阐扬用意;(2)抗菌药物正在机闭中的漫衍取决于未贯串药物的浓度,即抗菌药物的Vd,白卵白-药物复合物与未贯串药物酿成动态均衡,正在前提改革时白卵白-药物复合物可进一步解离以增补未贯串药物的浓度;(3)只要未贯串的药物能够被肝脏或肾脏废除,是以血纯净卵白秤谌对高PB药物的Vd与废除均有明显的影响。低卵白血症可使游离抗菌药物浓度升高,从而使抗菌药物的废除率显露区别水准的升高,另表,低卵白血症还可增补抗菌药物的Vd,进一步减低血清药物浓度。

  低PB的抗菌药物,正在低卵白血症时无需调度剂量;低卵白血症时常用抗菌药物运用剂量推举见表20。

  表20 低卵白血症体味性运用中或高卵白贯串率抗菌药物的推举剂量(ICU住院患者均为静脉滴注剂量)

  TDM是指正在运用抗菌药物调整影响性疾病时,对所运用调整药物的血药浓度举行监测,明晰其血药浓度是否抵达预期调整所需浓度。大个别抗菌药物临床疗效取决于药物的谷浓度,是以应核心监测谷浓度,同时血液中药物的游离浓度较总浓度更拥有预测代价。关于高PB及个别中PB的药物(如万古霉素、氨曲南),正在调整危重患者时推举举行TDM,同时监测血浆白卵白浓度,依照监测结果调度用药剂量、频次和滴注功夫等。